Des scientifiques ont réduit l’activité d’un gène qui affecte le taux de cholestérol sans modifier l’ADN. Ils ont obtenu ce résultat chez la souris en modifiant l’épigénome de chaque animal in vivo. Après le traitement, l’activité du gène ciblé a chuté, et est restée faible pendant les 11 mois au cours desquels les souris ont été étudiées. Leurs résultats ont été publiés dans la revue Nature [1].
Des effets durables
Angelo Lombardo, chercheur en thérapie génique à l’Institut scientifique San Raffaele de Milan, et ses collègues, ont utilisé des molécules appelées protéines à doigt de zinc qui, à l’instar du système CRISPR-Cas9, peuvent être conçues pour se lier à des séquences spécifiques du génome (cf. Une IA pour accélérer le développement de thérapies géniques). L’équipe a conçu une protéine à doigt de zinc capable de se lier au gène PCSK9, qui est la cible de plusieurs thérapies existantes contre l’hypercholestérolémie (cf. Cholestérol : les premiers résultats d’une thérapie génique). Les auteurs ont ensuite fusionné leurs protéines à doigt de zinc avec des fragments de trois protéines impliquées dans la fixation des groupes méthyles à l’ADN.
Le taux de cholestérol des animaux a chuté dans le mois qui a suivi le traitement. En outre, les niveaux de PSCK9 des rongeurs ne montraient aucun signe de reprise à la fin de l’expérience.
Les promesses de l’épigénétique
« Ce n’est que le début d’une ère où l’on s’éloigne de la coupure de l’ADN », prédit Henriette O’Geen, épigénéticienne à l’université de Californie. L’édition de l’épigénome évite en effet « certains des risques liés à la rupture et à la modification irréversible des brins d’ADN » (cf. CRISPR-Cas9 : des effets « off target » plus nombreux et difficiles à détecter ; L’édition épigénétique, une technique moins risquée ?)
Actuellement, plus d’une dizaine d’entreprises se concentrent sur le développement de thérapies d’édition épigénétique. Quelques-unes ont fait état d’effets durables sur des singes, mais n’ont pas encore publié leurs résultats dans des revues à comité de lecture (cf. Edition épigénétique : un interrupteur « marche-arrêt » pour contrôler l’expression des gènes).
De son côté, Omega Therapeutics, une entreprise de Cambridge dans le Massachusetts, mène actuellement un essai clinique sur un éditeur épigénétique qui réduit au silence MYC, un gène hyperactif dans de nombreux cancers et difficile à cibler à l’aide de médicaments conventionnels (cf. Des souris rajeunies, mais avec une espérance de vie raccourcie).
[1] Cappelluti, M.A., Mollica Poeta, V., Valsoni, S. et al. Durable and efficient gene silencing in vivo by hit-and-run epigenome editing. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07087-8
Source : Nature, Heidi Ledford (28/02/2024)
