La société de biotechnologie américaine Verve Therapeutics a lancé un essai clinique de phase 1 utilisant CRISPR dans le but d’abaisser le taux de mauvais cholestérol [1]. Un premier volontaire néo-zélandais s’est vu injecter une version « cousine » de CRISPR, visant à modifier une lettre de son code génétique dans ses cellules hépatiques. Ce changement doit entrainer une réduction du taux de « mauvais » cholestérol. Le patient « présentait un risque héréditaire de cholestérol très élevé et souffrait déjà de maladies cardiaques ». Sekar Kathiresan, PDG de l’entreprise, voit déjà dans ce traitement « le remède » aux crises cardiaques. Contrairement aux traitements existants, l’édition de gène ne serait administrée qu’une seule fois.
L’essai clinique inclura 40 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale.
Jusqu’à présent, CRISPR a été utilisé dans des essais visant à traiter la drépanocytose ou la béta thalassémie, sur des cellules in vitro qui sont ensuite réinjectées au patient (cf. Maladies du sang : 75 patients traités avec CRISPR depuis 3 ans). Dans l’essai de Verve une autre version de CRISPR est utilisée, in vivo [2] : l’édition de base, qui ne modifie qu’une seule lettre dans une séquence ADN [3], ici sur le gène PCSK9 [4][5]. L’objectif est de désactiver ce gène en introduisant une erreur dans son code. Cette version cousine de CRISPR serait « plus précise », entrainant moins de risque d’effets « off target » (cf. CRISPR : Un nouveau risque identifié ; Editer le génome : des conséquences imprévisibles ?).
La technologie utilisée par Verve pour atteindre les cellules hépatiques est similaire à celle employée pour les vaccins anti covid : les « instructions génétiques sont enveloppées dans une nanoparticule » elle-même transférée vers les cellules. Dans l’essai Verve, les particules transportent « des instructions ARN pour qu’une cellule assemble et vise une protéine d’édition de base, qui modifie ensuite la copie de PCSK9 de cette cellule ». Ce procédé, qui ne fait pas appel à des virus pour transporter le matériel génétique et utilise la capacité de production à grande échelle développée dans le cadre de la pandémie, abaisse le coût du traitement. Toutefois les nanoparticules ne sont pas sans effets secondaires. En outre, il n’existe pas de retour en arrière possible pour les personnes traitées.
Les essais précliniques chez l’animal[6], publiés l’année dernière, ont montré une efficacité avec une réduction du taux de mauvais cholestérol d’environ 60%, sur plus d’un an, « sans effets secondaires nocifs apparents ».
L’essai chez l’homme vise désormais à savoir si le traitement introduit des changements génétiques hors cible, « ce que nous ne saurons peut-être que dans de nombreuses années » commente un chercheur néerlandais. Les résultats préliminaires sont toutefois attendus dès 2023.
Un essai clinique utilisant cette fois l’édition de base in vitro pour le traitement de la drépanocytose et de la béta thalassémie est également prévu pour 2023 par l’entreprise Beam Therapeutics, basé à Cambridge, comme Verve.
Si David Liu, chercheur au Broad Institute et à l’université de Harvard, qui a développé l’édition de base (cf. ABE : un « éditeur de base » qui vient compléter l’outil CRISPR), se montre enthousiaste, Jennifer Doudna, qui a reçu le Nobel pour la mise au point de CRISPR (cf. CRISPR nobelisé, faut-il s’en inquiéter ?), s’est montrée plus réticente : pour elle l’édition de base n’est pas sans risque et il est trop tôt pour espérer une telle précision de l’outil.
Complément du 08/11/2022 : Vendredi, la FDA a demandé à Verve de suspendre son essai. La société n’a pas révélé la nature des préoccupations de l’agence. Elle devrait fournir des détails supplémentaires dans les 30 jours.
[1] L’essai a reçu le feu vert des autorités sanitaires néo-zélandaises en mai ; Verve prévoit d’étendre l’essai au Royaume-Uni et aux Etats-Unis.
[2] Deux autres entreprises travaillent à des traitements utilisant CRISPR in vivo : Intellia Therapeutics et Editas Medicine.
[3] Sans casser les deux brins d’ADN
[4] Plusieurs thérapies déjà sur le marché ciblent ce gène pour réduire le taux de cholestérol.
[5] L’édition de base fait également l’objet de recherches pour le traitement d’une maladie de stockage du glycogène, et de la maladie de Stargardt qui peut entrainer la cécité.
[6] Chez le macaque
Sources : Up’magazine (13/07/2022) ; Nature, Heidi Ledford (15/07/2022) ; New scientist, Amanda Heidt (12/07/2022) ; Biopharmadive (18/07/2022) ; Fierce biotech, Annalee Armstrong (07/11/2022)
