Une équipe de l’hôpital pour enfants de Boston, dirigée par le Dr Roberto Chiarle, a montré que la technique d’édition génétique CRISPR Cas9 peut provoquer « d’importants réarrangements de l’ADN par un processus appelé rétrotransposition »[1]. Ces réarrangements, bien que « peu fréquents »[2], peuvent être à l’origine de cancers. Leurs travaux ont été publiés dans la revue Nature Communications[3].
« Nous avons appliqué la technique CRISPR à plusieurs lignées cellulaires, y compris celles qui sont couramment utilisées dans de nombreux laboratoires, et nous avons constaté un taux moyen de rétrotransposition de 5 à 6 % », précise le Dr Chiarle. « De nombreuses thérapies géniques sont destinées à cibler des millions de cellules. Par exemple, dans le cas des maladies du sang, CRISPR peut être utilisé pour modifier quelques millions de cellules souches sanguines, qui sont ensuite réinjectées au patient », indique-t-il (cf. Maladies du sang : 75 patients traités avec CRISPR depuis 3 ans). Et « pour déclencher une tumeur, il suffit parfois d’une seule cellule présentant un événement de transposition ».
La sûreté des thérapies géniques en question
« CRISPR change vraiment la donne en matière de thérapie génique, il est donc très important de savoir exactement ce qu’il fait pour garantir sa sûreté », prévient le Dr Chiarle (cf. CRISPR-Cas9 : des effets « off target » plus nombreux et difficiles à détecter). Les chercheurs appellent à ce que des tests de rétrotransposition soient ajoutés aux tests de sécurité habituellement effectués. Les tests habituels séquencent de « petites portions » d’ADN pour s’assurer que le gène souhaité a été ajouté ou supprimé au bon endroit, ou sont conçus pour détecter seulement de « petits réarrangements ».
Cette étude ayant été réalisée sur des lignées en laboratoire, les chercheurs veulent à présent déterminer à quelle fréquence la rétrotransposition se produit dans les essais cliniques des thérapies géniques mettant en œuvre CRISPR. Selon eux, l’édition de bases[4] serait plus sûre (cf. Maladies mitochondriales : un éditeur de base prometteur ?). Des événements de rétrotransposition ont été détectés dans moins de 0,01 % des cas avec cette technique.
[1] Ces « réarrangements » se produisent lorsque les cassures de l’ADN ne sont pas réparées. Des séquences d’ADN appelées « éléments mobile » se déplacent d’un endroit à l’autre du génome. Grâce à des enzymes, elles se répliquent et créent une rupture dans les deux brins de la double hélice de l’ADN, où elles s’insèrent.
[2] 5 à 6 % du temps dans le modèle expérimental développé dans cette étude
[3] Jianli Tao et al, Frequency and mechanisms of LINE-1 retrotransposon insertions at CRISPR/Cas9 sites, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-31322-3
[4] Une technique plus récente et « plus précise » qui modifie une seule base ou “lettre” du code génétique sans provoquer de rupture double brin dans l’ADN.
Source : Phys.org, Children’s Hospital Boston (06/07/2022) – Photo : iStock
