Dans le cadre d’un essai clinique, une équipe de chercheurs britanniques, néo-zélandais et américains, en lien avec la société biotechnologique Regeneron Pharmaceuticals et l’entreprise Intellia Therapeutics, ont testé un traitement expérimental afin de traiter des patients atteints d’amyloïdose à transthyrétine, une maladie héréditaire rare. L’objectif de l’essai est de désactiver un gène muté qui amène les cellules du foie à produire des formes pathologiques d’une protéine appelée transthyrétine (TTR), qui s’accumulent sur les nerfs et dans le cœur, entraînant douleurs, engourdissements et problèmes cardiaques.
Six patients ont été traités. Quatre hommes et deux femmes âgés de 46 à 64 ans se sont vu injecter, directement dans la circulation sanguine, des milliards de nanoparticules lipidiques contenant deux ARN différents : « un ARNm codant pour la protéine Cas, le composant CRISPR qui coupe l’ADN, et un ARN guide qui le dirige vers le gène de la TTR ». Les nanoparticules ont été absorbées par leur foie, où elles ont libéré les éditeurs CRISPR. Une fois le gène cible localisé et neutralisé, la production de protéines toxiques a été désactivée.
Après 28 jours, les trois hommes ayant reçu la plus forte des deux doses du traitement ont vu leur taux de TTR chuter entre 80 à 96 %. Les résultats ont été publiés dans The New England Journal of Medicine.
Vers un traitement « unique et à vie » ?
Pour le Dr Julian Gillmore, de l’University College London, « les données sont extrêmement encourageantes » pour « ce qui pourrait être un traitement unique et à vie ». Le médicament approuvé pour le traitement de l’amyloïdose à transthyrétine, le patisiran, permet d’obtenir une chute de 81% en moyenne de la protéine toxique. Et il doit être régulièrement renouvelé.
« Les patients devront être suivis plus longtemps, et un plus grand nombre de patients devront être traités, afin de s’assurer que le traitement est sûr et de déterminer dans quelle mesure il est utile », tempère toutefois le Dr Gillmore.
De potentiels effets secondaires ?
Les participants à l’essai clinique « ont signalé peu d’effets secondaires à court terme ». Cependant, « des problèmes pourraient apparaître au fil du temps », car « CRISPR pourrait potentiellement effectuer des coupures au mauvais endroit de l’ADN (et dans des cellules autres que celles du foie), déclenchant un cancer ou d’autres problèmes ».
Par ailleurs, « l’approche de l’ARNm encapsulé dans un lipide est potentiellement plus sûre que l’utilisation de virus pour transférer les instructions génétiques afin de coder une protéine d’édition et guider l’ARN dans les cellules », estiment les chercheurs. Car « ces gènes peuvent persister dans les cellules, continuant à produire l’éditeur de gènes longtemps après qu’il ait fait son travail », quand « la beauté de l’ARNm, c’est qu’il disparaît ensuite » explique Kenneth Chien, chercheur au Karolinska Institute et co-fondateur de Moderna.
D’autres traitements en perspective ?
« Cette approche pourrait aider les personnes atteintes d’une amylose non héréditaire, qui est une version beaucoup plus courante de la maladie », précise le Dr Gillmore. Et ces résultats « ouvrent potentiellement la voie à l’utilisation de la même approche pour le traitement de nombreuses autres maladies plus courantes pour lesquelles le prélèvement de cellules dans le corps ou l’injection directe de CRISPR n’est pas réaliste », comme « les maladies cardiaques, la dystrophie musculaire et les maladies cérébrales telles que la maladie d’Alzheimer ».
Actuellement, un essai testant l’injection directe d’un virus codant les composants de CRISPR dans l’œil pour traiter une maladie entraînant la cécité est également en cours (cf. CRISPR : premières injections chez des adultes dans le cadre d’un essai clinique).
Complément du 07/11/2022 : A l’occasion des sessions scientifiques 2022 de l’American Heart Association, les chercheurs ont fait état d’une réduction « de plus de 90 % » de la protéine TTR circulante, qui s’accumule dans le cœur et provoque une cardiomyopathie progressive. Une observation réalisée chez tous les patients après 28 jours, affirment-ils. Par ailleurs, les scientifiques indiquent que le traitement a été « généralement bien toléré et la majorité des effets indésirables ont été légers ».
Pour le Dr Gillmore, ces résultats obtenus lors de cet essai de phase I indiquent « une nouvelle option thérapeutique potentielle qui peut arrêter la progression de la maladie chez les patients atteints d’amyloïdose à transthyrétine ou même apporter une amélioration ». Le médecin reconnaît toutefois que « des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir la sécurité à long terme du NTLA-2001 et pour continuer à surveiller et à évaluer les effets potentiels d’une réduction marquée des taux de TTR sur les résultats cliniques des patients ».
Complément du 19/10/2023 : Intellia Therapeutics a annoncé mercredi avoir reçu le feu vert de la Food and Drug Administration pour lancer un essai de phase 3 de son traitement. Selon l’entreprise, cet essai sera le premier test de phase avancée aux Etats-Unis d’une thérapie utilisant CRISPR in vivo, c’est-à-dire en éditant les gènes à l’intérieur du corps humain plutôt que dans des cellules extraites des patients. Intellia prévoit de commencer l’étude d’ici la fin de l’année.
Sources : NPR, Rob Stein (26/06/2021) ; Science Magazine, Jocelyn Kaiser (26/06/2021) ; AP news (05/11/2022) : BioPharma Dive, Gwendolyn Wu (18/10/2023)
