Des personnes souffrant de neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) ont participé à un essai de thérapie génique de phase 3. Alors que le traitement n’a été administré qu’à un seul œil, le second ayant reçu un placebo, 29 des 37 patients traités ont constaté une amélioration de la vision des deux yeux. Les résultats ont été publiés dans la revue Science Translational Medicine[1].
La NOHL est causée par une « mutation ponctuelle du génome mitochondrial qui entraîne un dysfonctionnement et la mort des cellules ganglionnaires de la rétine, dont les axones constituent le nerf optique ». Les patients commencent à perdre soudainement la vision au centre d’un œil, puis dans un délai de quelques mois le second œil est également atteint, les conduisant généralement à la cécité. Cette pathologie serait responsable de cécité chez 1 200 personnes par an aux Etats-Unis et en Europe. Quatre gènes ont été identifiés : ND1, ND4, ND4L et ND6, mais 70% des patients environ présentent la même mutation, MT-ND4.
Un effet bilatéral qui interroge
En raison de la fréquence de cette mutation, c’est la cible qu’a choisie Patrick Yu-Wai-Man, ophtalmologue à l’université de Cambridge au Royaume-Uni en collaboration avec des équipes de GenSight Biologics, une start-up française, et Stealth Biotherapeutics, et une équipe dirigée par l’ophtalmologiste José-Alain Sahel du centre médical de l’université de Pittsburgh et directeur de l’Institut de la vision (Inserm-CNRS-Sorbonne Université). « Il est difficile d’introduire du matériel génétique dans le génome mitochondrial car les mitochondries ont deux membranes, une externe et une interne », explique l’ophtalmologue. Lors de l’essai clinique, les chercheurs ont injecté un virus inactivé, un adénovirus dont le génome « a été reconstruit de façon à porter une version non mutée du gène ND4 ». Et, « accolée au gène thérapeutique », « une courte séquence d’ADN qui oriente l’ARN messager (copié sur ce gène) vers la mitochondrie où la protéine ND4 peut agir ».
Afin d’expliquer l’effet bilatéral observé les chercheurs ont réalisé un essai sur trois singes. Trois mois après l’injection réalisée dans l’un de leurs yeux, ils ont constaté la présence d’ADN viral dans l’œil non traité, et dans le nerf optique. Ce qui ne constitue pas une preuve de propagation transneuronale du vecteur, malgré l’existence de travaux antérieurs indiquant des résultats en ce sens. En effet, il est possible que « l’injection du vecteur dans un œil entraîne une forme d’inflammation localisée qui induirait une biogenèse mitochondriale, ce qui améliorerait le fonctionnement des mitochondries » reconnaît Patrick Yu-Wai-Man. Une autre hypothèse est que « l’amélioration dans un œil entraîne une réorganisation dans la partie du cerveau qui interprète les signaux de l’œil, ce qui pourrait améliorer la vision dans son ensemble ».
Des résultats qui sont à tempérer
Un patient traité en 2015 témoigne : « Après un an et demi et une rééducation parallèle, j’ai recouvré des sensations et des couleurs, et gagné en autonomie. Je peux lire les gros titres des journaux, voir ce que je mange, les feux rouges ou verts, les couleurs des feuilles d’automne, le rouge à lèvres de ma femme… et ma barbe qui blanchit ! ». Et en ce qui concerne les 37 patients de l’essai clinique « où l’œil traité était choisi au hasard », 81 % d’entre eux ont eu « la vision significativement améliorée dans les deux yeux, quatre-vingt-seize semaines après l’injection dans un seul œil ». Une amélioration qui « se traduit par une augmentation moyenne de 15 lettres lues par l’œil traité (soit 3 lignes sur le tableau de lettres utilisé chez les ophtalmologues), et de 13 lettres pour l’œil non traité ».
De son côté Byron Lam, ophtalmologue de l’université de Miami qui n’a pas participé à l’étude tempère les résultats de l’essai : « Les patients s’améliorent, mais même avec le traitement, ils continuent à fonctionner à un niveau très bas, indique-t-il. La plupart des sujets étaient encore proches de la cécité d’un point de vue légal à la fin de l’étude ». Mais « d’ores et déjà, GenSight Biologics a déposé un dossier d’autorisation de mise sur le marché auprès de l’Agence européenne des médicaments ».
Sources : Le Monde, Florence Rosier (13/12/2020) – The Scientist, Abby Olena (11/12/2020)
[1] P. Yu-Wai-Man et al., “Bilateral visual improvement with unilateral gene therapy injection for Leber hereditary optic neuropathy,” Science Translational Medicine, doi:10.1126/scitranslmed.aaz7423, 2020.
