La Lettre mensuelle Gènéthique de juin 2009 - n°114

TRIBUNE JUIN 2009 : Découvrez la tribune de Xavier Lacroix : "Principes de vigilance éthique". Professeur de théologie morale, il est membre du Comité consultatif national d'éthique. Lire la tribune sur www.genethique.org

Etude scientifique sur les cellules IPS

Un des forums des Etats-Généraux de la bioéthique avait pour sujet la recherche sur l’embryon, avec en toile de fond cette question : doit-on maintenir la loi de 2004 en l’état ? La loi de 2004 interdit la recherche sur l’embryon mais l’autorise à titre dérogatoire à deux conditions : l’exigence de progrès thérapeutique majeur et l’absence de méthode alternative d’efficacité comparable. Or les possibilités révolutionnaires offertes par les cellules souches adultes reprogrammées (iPS) par le Pr. Yamanaka en 2007, furent absentes des discussions. Comment expliquer ce silence au sujet d’une découverte, qui remet fondamentalement en cause les dérogations à l’interdit de recherche sur l’embryon en France ? Les cellules IPS rendent-elles obsolète l’usage des cellules embryonnaires (hESC) et du clonage, dans la poursuite d’une thérapeutique ? Aujourd’hui répondons à cette question.

iPS /hESC : mêmes caractéristiques¹
Les cellules iPS, reprogrammées génétiquement et étant redevenues pluripotentes, équivalent aux cellules embryonnaires humaines. Au niveau morphologique elles ont les mêmes qualités d’auto-renouvellement et de prolifération, les antigènes de surface spécifiques, l’expression des gènes, le statut épigénétique de cellules pluripotentes (chromatine) et enfin les marqueurs spécifiques. In vitro, elles sont capables de maintenir leur auto-renouvellement et de donner des cellules des 3 feuillets embryonnaires et in vivo, elles réagissent de façon identique à celle des hESC : elles forment des tératomes.
Certains chercheurs évoquent le risque oncogène des cellules IPS or le problème du transgène c-Myc qui est oncogène a été résolu quelques semaines seulement après la découverte de 2007 : dorénavant, on utilise un nouveau gène, n-Myc, qui n’est pas cancérigène. On a aussi reproché à Yamanaka d’utiliser des vecteurs viraux pour obtenir sa reprogrammation : depuis une reprogrammation identique a pu être obtenue sans faire appel à un vecteur rétroviral. De plus, on n’injecte pas directement des cellules ainsi obtenues chez le patient mais on crée des lignées cellulaires à partir des cellules iPS qui n’expriment donc plus l’action du vecteur viral. Enfin concernant la résistance aux antibiotiques, il faut rappeler que l’utilisation d’un gène résistant aux antibiotiques n’est plus nécessaire, on peut dorénavant isoler les cellules iPS sur leurs simples critères morphologiques.

Les iPS supérieures aux hESC
Les cellules IPS sont identiques aux patients il n’y a donc pas de rejet immunologique car elles ont l’avantage de pouvoir être obtenues à partir de cellules directement prélevées sur le patient. Pour les applications thérapeutiques, c’est un avantage majeur car les greffes ne présenteront pas de problèmes d’immuno-compatibilité. Les hESC, au contraire, déclenchent un rejet immunologique systématique dans l'organisme receveur. Aucune solution n'y a été trouvée, à l'exception d'une thérapie immunosuppressive identique à celle mise en jeu dans les transplantations d'organes. "Les cellules iPS étant obtenues à partir de cellules des patients, elles ne risqueraient effectivement pas d'être rejetées par le système immunitaire et ne nécessiteraient pas de prendre un traitement immunosuppresseur à vie" a déclaré Anne-Lise Bennaceur-Griscelli², Professeur d’Hématologie à l’Université Paris-Sud 11 / Unité Inserm 602.
Elles permettent de modéliser des pathologies : le professeur Yamanaka cite la génération de modèles de maladies "in vitro" comme la première application pratique à venir de cette technologie.
Les cellules IPS évitent de passer par le clonage, technique non maîtrisée. Avant la découverte des IPS, certains chercheurs tentaient de dériver des cellules souches d’embryons à partit d’un embryon obtenu par clonage du patient. Mais personne n’y est parvenu (le clonage humain ne marche pas) alors que la méthode de Yamanaka permet d’obtenir ces cellules dédifférenciées directement à partir du malade, sans clonage : plus efficace, plus sûr (car non seulement le clonage ne marchait pas mais on n’en connaissait pas les effets secondaires sur le développement des cellules) et donc plus rapide.
Certains disent que les cellules iPS n’auraient pu être obtenues sans l’utilisation d’embryons humains. Or l’étude de S. Yamanaka du 25 août 2006 portait sur des embryons de souris (et non humains) et au contraire ses travaux ont montré que l’étape des recherches sur les embryons humains n’était pas nécessaire.

Une révolution
Les cellules IPS ont révolutionné ce que l’on croyait impossible en matière de biologie moléculaire (rajeunir des cellules) et beaucoup d’obstacles inhérents à la technique ont pu être dépassés. Aujourd’hui déjà 300 laboratoires dans le monde travaillent sur ces cellules alors que cette découverte n’a que 2 ans et de nombreuses équipes qui travaillaient sur les embryons humains les ont abandonnés pour se consacrer aux cellules IPS. Le 2 juin 2009 le gouvernement japonais a décidé d’allouer plus de 40 millions d'euros à la recherche sur les cellules iPS.
Ian Wilmut, de l’Université d’Edimbourg et "père" de la brebis clonée Dolly a déclaré dès la découverte de S. Yamanaka, qu’il abandonnait le clonage. Le 18 mai 2009 il confirmait ses propos dans Gènéthique (voir interview sur www.genethique.org) : "Avant la découverte des cellules iPS, nous essayions de dériver des cellules souches d’embryons produits par le transfert d’un noyau cellulaire du patient souffrant d’une maladie héréditaire. A ce stade, personne n’a réussi. Mais maintenant, la dé-différentiation de cellules somatiques murines (méthode du Pr. Yamanaka) a démontré que le même objectif pouvait être atteint en utilisant directement les cellules somatiques des malades. Il y a un avantage thérapeutique majeur avec les cellules iPS : elles sont génétiquement identiques au patient, permettent de modéliser des pathologies et de rechercher rapidement des médicaments pour traiter en amont les symptômes de la maladie. (…) La technique du clonage n’est donc plus une technique d’actualité. Si la science offre des pistes plus rapides, intéressantes et efficaces, je suis d’avis de les suivre."

Pour avoir l’étude complète et voir les références scientifiques, consulter le dossier IPS sur www.genethique.org

1- Ces caractéristiques sont décrites dans la publication K. Takahashi, K. Tanabe and al., Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors, Cell, 2007, 131 : 861-872 - J. Thomson and al., Induced pluripotent stem cells lines derived from human somatic cells, Science, 2007, 318 : 1917-1920.
2 - La Recherche N°426 - 01/2009 - PALMARÈS 2008, “Les promesses des cellules iPS”, Sophie Coisne

Belgique : sept ans d’euthanasie, quel bilan ?

Le 28 mai 2002, la Belgique dépénalisait l’euthanasie. Sept ans plus tard, le Pr Raphaël Cohen- Almagor, de l’Université de Hull au Royaume-Uni, évalue l’application de la loi dans une étude intitulée "Politique et pratique de l’euthanasie en Belgique : observations critiques et suggestions d’amélioration"¹. Contrairement au dernier rapport (2006-2007) de la Commission fédérale de contrôle et d’évaluation de l’euthanasie du Parlement, le Pr Cohen- Almagor parle d’une pratique de l’euthanasie "souvent involontaire" et "souvent illégale".

Libre de toute contrainte ?
La loi belge consiste en une protection juridique du médecin qui pratique l’euthanasie, "acte pratiqué par un tiers qui met intentionnellement fin à la vie d’une personne à la demande de celle-ci", sous condition qu’elle soit majeure ou mineure émancipée, et qu’elle formule sa demande "de façon volontaire, réfléchie et répétée", et "libre de toute contrainte".
La demande doit être faite par le patient et par écrit. Dans la réalité, les médecins se passent souvent de l’autorisation écrite. Nombre de requêtes sont faites par les familles et le patient semble souvent vouloir décharger ses proches du poids qu’il représente pour eux.
L’étude de l’université de Hull cite par ailleurs une analyse prospective² révélant que 54% des médecins estiment de leur devoir de suggérer l’euthanasie dans certains cas. Or de par la relation de confiance établie entre le patient et son médecin, le Pr Cohen- Almagor note que "les attitudes des médecins par rapport à l’euthanasie sont clairement en relation avec les décisions de fin de vie", ajoutant que la proposition d’euthanasie risque "de ruiner la volonté de vivre et d’explorer des voies alternatives qui seraient encore ouvertes".

Euthanasies dissimulées ?
Outre les enregistrements d’euthanasies légales, les sédations terminales (50% des morts à l’hôpital) qui ne sont soumises à aucune loi, semblent constituer souvent des euthanasies déguisées, d’autant plus graves qu’elles ne requièrent pas le consentement du patient. La Commission reconnaît : "les pratiques médicales fréquentes en fin de vie (…) créent certaines ambiguïtés qui peuvent expliquer d’éventuelles divergences entre le nombre d’euthanasies déclarées et le nombre d’actes médicaux en fin de vie susceptibles d’accélérer le décès (…) "

Un respect rigoureux de la loi ?
La loi indique que l’euthanasie est possible dans "une situation médicale sans issue et un état de souffrance physique et psychique constante et insupportable qui ne peut être apaisée", ce qui ne signifie pas que le patient soit en phase terminale. Le médecin doit faire appel à l’avis d’un second praticien or ceux-là n’examinent pas toujours le patient avant de donner leur avis, voire règlent la question par téléphone³. Les médecins tendent par ailleurs à faire appel aux confrères qui partagent leur point de vue et à développer des accords commodes entre eux, afin de se rendre mutuellement service.
Le Pr Cohen-Almagor préconise donc que la Commission ait désormais accès à l’identité du médecin pour pouvoir véritablement juger du bien-fondé et de la licéité de l’acte.
Concernant la possibilité de procéder à une euthanasie à partir d’une demande anticipée (rédigée par le patient dans les 5 dernières années) en cas d’inconscience irréversible, elle donnerait lieu à des passages à l’acte prématurés. Peu de praticiens seraient en effet capables de faire la différence entre inconscience prolongée et inconscience permanente.

Les soins palliatifs discriminés par l’euthanasie ?
La loi sur l’euthanasie a été adoptée en même temps qu’une loi relative aux soins palliatifs. Pourtant certains médecins déplorent que les spécialistes de soins palliatifs ne soient pas plus consultés dans les décisions de fin de vie et que si peu de médecins y soient formés.

L’euthanasie des mineurs en débat…
Le décalage réel entre la loi et la pratique médicale concerne particulièrement l’euthanasie des mineurs, interdite par la loi : en deux ans, 76 mineurs en fin de vie ont fait l’objet d’une décision d’euthanasie. L’extension de la loi aux enfants est actuellement débattue.

1- “Euthanasia Policy and Practice in Belgium : Critical Observations and Suggestions for Improvement » In Issuees in Law and Medicine (vol. 24, n°3, 2009, p.187-218)
2- Paul van de Maas & Linda L.Emanuel, Factual Findings, in Regulating how we die 168 (L.L. Emanuel, ed., 1998)
3- Interview avec le Pr Guido Van Steendam, Brussels, (Feb. 5, 2003)

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