Cellules-souches embryonnaires et cellules-souches adultes

PERSPECTIVES Thérapeutiques, Statut ONTOLOGIQUE ET ENJEUX Éthiques

 Philippe Caspar - 10 juillet 2001

Docteur en Médecine (biologie moléculaire, neuropédiatrie) - Maître Agrégé en Philosophie

Fondazione Civilatis Lateranensis - Université du Latran (Rome) - Institut International P.-J. Triest - Frères de la Charité (Gent/Belgique)

L'essentiel de cet article a été publié sans les notes sous le titre "Stamcellem" par Nucleus, jargan 12, nummer 6, junni 2001, pp.7 en 10

L’une des avancées des sciences biomédicales dont les répercussions sur les mœurs est la plus profonde est sans conteste la maîtrise croissante de la reproduction humaine. Amorcée au XIX^ème siècle par les premiers essais de fécondation artificielle[1], poursuivie par la découverte de techniques de plus en plus performantes de stérilisation[2], par la mise au point de méthodes efficaces de prévention des naissances, que celles-ci soient naturelles[3] ou non[4], allant dans ce dernier cas jusqu’à la mise au point des contraceptions du lendemain[5], relayées par l’essor des diverses techniques de fécondation extracorporelle, ce contrôle – dont les limites et les échecs techniques n’ont jamais été systématiquement investiguées – est sans doute un des phénomènes socio-médicaux les plus marquants de la seconde moitié du XX^ème siècle. Le développement des fécondations extracorporelles devait à son tour permettre la mise en place de technologies inédites, ces dernières radicalisant en retour les enjeux éthiques liés à la question – toujours irrésolue en droit - du statut de l’œuf humain fécondé. Parmi ces avancées, citons tout particulièrement le diagnostic préimplantatoire, la perspective du clonage[6] et la possible utilisation des cellules-souches embryonnaires. C’est de cette dernière problématique – la plus en pointe actuellement dans le domaine[7] – dont il est ici question.

1. Les cellules-souches : introduction à la problématique biologique

Pour des raisons de facilité, nous suivons ici les distinctions établies par le Comité Consultatif National d’Ethique pour les sciences de la vie et de la santé (France), dans son Avis n° 53, Avis sur la constitution de collections de cellules embryonnaires humaines et leur utilisation à des fins thérapeutiques ou scientifiques. Nous sommes conscients de ce que la notion demanderait des développements complémentaires. Toutefois, les enjeux éthiques se focalisent autour de l’alternative cellules-souches embryonnaires/cellules-souches adultes, de sorte que nous nous limiterons à une présentation de ces deux notions.

Le terme de cellule-souche est générique. Il désigne des cellules capables d’engendrer plusieurs types cellulaires différents. En d’autres termes, une cellule-souche possède un répertoire de différenciation qui la caractérise.

Tous les systèmes et tous les tissus – y compris la peau, semble-t-il d’après des indices récents[8] -, possèdent des précurseurs des différentes populations cellulaires qui le constituent. Celles-ci peuvent être utilisées pour reconstituer le tissu si ce dernier est endommagé suite à une lésion ou à une maladie. Ce sont les cellules-souches adultes. Elles sont pluripotentes, en ce sens qu’elles peuvent donner lieu à plusieurs types de cellules. Leur répertoire de différenciation est restreint aux types de populations cellulaires dont le tissu en question est constitué. C’est ainsi qu’une cellule-souche hématopoïétique, capable de donner naissance aux cellules des trois lignées sanguines (plaquettes, globules rouges, globules blancs), est incapable de produire les différentes cellules constitutives du tissu nerveux. Du moins était-ce que l’on croyait jusqu’il y a peu (voir point 3).

            Chez l’embryon, on trouve également des cellules-souches (ou embryonic stem cells, ou cellules ES). Elles sont localisées dans la masse interne des blastocystes. A ce stade (4^ème-6^ème jour), l’embryon est constitué de deux types de cellules, aisément reconnaissables sur la base de critères morphologiques : les cellules externes, aplaties, et qui vont se différencier dans les enveloppes externes de l’embryon, et les cellules internes d’où vont dériver les trois feuillets embryonnaires et, à partir d’eux, la totalité des tissus de l’organisme. Ce sont les cellules-souches embryonnaires.

            Chez la souris, dont les cellules-souches ont été étudiées de manière particulièrement intensive, l’établissement en culture de lignées de ces cellules est aujourd’hui une technique bien rôdée. Leur totipotence est bien attestée par des expériences de transfert in vivo : si on les injecte à une morula ou à un blastocyste de souris, elles sont capables de se différencier dans toutes les cellules de l’adulte. Il est possible de contrôler in vitro leur différenciation, dans une certaine mesure. Ces cellules ont par ailleurs permis la réalisation de modèles très pointus en génétique moléculaire, les souris « knock out ».

Cependant, selon l’Avis n° 53, ces cellules sont incapables d’avoir par elles-mêmes une « évolution coordonnée vers un embryon multicellulaire ou un fœtus normaux »[9], ce qui pose une question. Sans intervention humaine, c’est-à-dire durant un développement embryonnaire naturel, des jumeaux peuvent apparaître. Il faut donc imaginer que, dans ces conditions, les cellules-souches embryonnaires sont capables de se développer par elles-mêmes en un fœtus parfaitement constitué. Les raisons de la perte de cette aptitude en dehors du corps maternel sont énigmatiques. Cette précision est cependant décisive pour préciser leur statut ontologique.

Dans l’espèce humaine, les recherches sont nettement moins avancées. Il a en effet fallu attendre l’année 1998 pour voir l’établissement des premières lignées de ce type cellulaire[10]. Un article fait état d’un relatif contrôle de certaines phases précoces du développement[11]. Depuis, les recherches se sont intensifiées, au point de déclencher une polémique violente aux Etats-Unis[12]. L’horizon de ces recherches est ultimement thérapeutique. L’espoir est de contrôler le développement des ES vers un type cellulaire adulte bien déterminé (cellules nerveuses, cellules pancréatiques, etc.) en vue de les injecter à un individu malade et ainsi de régénérer un organe déficient. Il s’agit en somme d’un perfectionnement des techniques relativement anciennes d’injection de cellules embryonnaires dans les structures cérébrales de malades atteints d’une maladie neurologique en phase terminale (Parkinson, etc.)

2. Le mode d’obtention des cellules-souches embryonnaires

Ce point est également de première importance quand il s’agit de se prononcer sur la licéité éthique de ces recherches. Nous suivrons ici également la synthèse opérée par les membres du Comité Consultatif français. Dans son rapport scientifique accompagnant l’Avis n° 53, le Comité distingue deux types de sources possibles pour les cellules-souches embryonnaires :

1.   Les embryons conçus in vitro avant leur transfert in utero. C’est la doctrine française. On sait que toute fécondation in vitro s’accompagne de la congélation d’un certain nombre d’embryons sur lesquels existe, du moins théoriquement, un projet parental. Dès lors que ce projet s’estomperait, les embryons congelés deviendraient disponibles pour la recherche.
2.   Les embryons ou fœtus morts expulsés après l’implantation. Ces expulsions peuvent être soit naturelles, soit provoquées (dans le cadre des lois nationales sur l’interruption de grossesse). Dans ce dernier cas, les critères de mort de l’embryon, tels qu’ils ont été définis par la Recommandation 1100 de l’Assemblée parlementaire du Conseil de l’Europe, sont importants.

Une troisième source potentielle d’obtention des cellules ES est la production de clones. Jusqu’il y a peu, aucun biologiste ne croyait à cette éventualité. Mais naissance de Dolly a brisé un dogme de la biologie, selon lequel un noyau de cellule somatique est incapable de donner lieu à un développement embryonnaire. Si la plupart des spécialistes est opposée au clonage reproductif, il n’en va pas de même pour le clonage dit thérapeutique. Par clonage thérapeutique, on entend la production d’un œuf constitué du cytoplasme de l’ovule d’une femme et du noyau d’une cellule somatique d’un individu X. L’idée est d’orienter le développement des cellules-souches embryonnaires de ce clone vers la production d’un type déterminé de cellules, par exemple des cellules nerveuses. En sacrifiant le clone, il serait alors possible de récupérer les cellules nerveuses et de les injecter dans le cerveau de l’individu d’origine, pour soigner par exemple sa maladie de Parkinson. L’avantage de cette technique est de court-circuiter les réactions de rejet du greffon liées à des incompatibilités tissulaires. En effet, les cellules dérivées d’un clone possèdent le même génome et expriment les mêmes antigènes d’histocompatibilité que l’individu dont il est produit. Précisons tout de suite que ce schéma thérapeutique est dans l’état actuel des choses purement théorique. Le clonage dans l’espèce humaine n’a pas encore été réalisé, le contrôle de différenciation in vitro des cellules-souches embryonnaires humaines n’est nulle part et les avis sur l’efficacité et l’innocuité de l’injection de cellules embryonnaires (provenant de produits d’avortement par exemple) dans le cerveau de malades sont loin d’être unanimes. Récemment, plusieurs équipes américaines ont suspendu ce type de traitement. Il faut avoir clairement à l’esprit que, malgré la battage médiatique qui est fait autour de ces questions, nous n’avons aucun argument actuellement pour penser que ce traitement est seulement possible. En revanche, les perspectives ouvertes par les cellules-souches adultes sont plus prometteuses, comme nous le verrons plus loin. 

D’un point de vue éthique, la seule source d’obtention des cellules ES qui ne pose pas de problème est le cas des avortements spontanés. Malheureusement, cette source est aussi la moins intéressante sur le plan biologique. En effet, dans l’immense majorité des cas, ces fausses-couches sont liées à des anomalies chromosomiques non viables.

Dans les trois autres situations, qui sont également les seules qui présentent un intérêt pour la recherche, la question éthique se pose. Dans le clonage dit thérapeutique, la production du clone et le contrôle hypothétique de sa différenciation sont orientés vers la production de tissus au bénéfice d’un tiers. L’utilisation des embryons surnuméraires à des fins de recherche pose aussi la question de la réduction de ces morulas ou de ces blastulas au rang de moyen pour l’entreprise biomédicale. L’obtention des cellules ES à partir de produits d’avortement provoqué soulève la problématique éthique de l’interruption volontaire de grossesse. 

3.      Le statut ontologique de la cellule-souche embryonnaire.

La question du statut de l’oeuf fécondé se réduit aujourd’hui à cette simple interrogation : est-il un individu ? C’est un point sur lequel tout le monde est d’accord, hormis certains cercles néothomistes qui persistent à poser le problème dans le cadre aristotélicien de la préparation de la matière à la réception de la forme. L’équation est assez simple : si l’œuf humain est un individu, il est une personne (en acte premier de subsistence) ; s’il n’est pas un individu, il n’est pas une personne.

La question se ramène donc à celle-ci : qu’entend-on par individu ? Un courant dominant, qui s’inspire principalement de la littérature anglosaxonne retient comme critère d’individuation la non-divisibilité. Est individu ce qui ne peut se diviser. Par conséquent, l’œuf fécondé n’est pas un individu, puisqu’il peut se diviser en jumeaux. Cette approche présente le désavantage de ne tenir aucunement compte de plusieurs données biologiques fondamentales, comme la singularité du génome, les mécanismes très fins de la fécondation, qui révèlent que dès le contact entre les gamètes l’oeuf se comporte comme un organisme, l’expression avant la nidation des molécules HLA-G, qui bloqueront le conflit immunitaire entre la mère et le fœtus,…. 

En somme, le critère anglo-axon d’individuation est tout à fait insatisfaisant sur le plan biologique. A y regarder de plus près, il n’est rien d’autre qu’un recopiage de la définition leibnizienne de l’individu. Dans son Discours de Métaphysique, publié en 1686, Leibniz écrit « qu’on ne divise pas une substance en deux, ni qu’on ne fait pas de deux une » (paragraphe IX). Or, pour Leibniz, la substance ou l’individu – chez lui, les deux termes sont interchangeables – dont il est question est une réalité immatérielle, la monade. Disons les choses autrement : en appliquant ce critère d’individuation aux phénomènes et aux réalités biologiques, les bioéthiciens anglosaxons commettent un contre-sens. 

Il reste que la définition d’un principe d’individuation n’est pas du ressort de la raison scientifique. La biologie travaille sur des organismes individuels en utilisant une méthodologie propre, elle ne définit pas ce qu’est un individu. Ce travail est du ressort de la métaphysique. La difficulté n’est donc pas de recourir à la métaphysique pour définir un principe d’individuation, elle est de le faire avec rigueur et en pleine connaissance de cause. 

Conscients de ces impasses, nous avons proposé de formuler autrement le principe métaphysique d’individuation en tirant parti d’une particularité de la définition médiévale de l’individu. Selon cette approche, l’individu se définit par deux propriétés transcendantales de l’esse, l’unum qui exprime son unité ontologique et l’aliquid par lequel il est distinct de tout autre. Ce principe est pleinement suffisant pour penser l’individualité de l’œuf fécondé, quelle que soit son espèce biologique. 

Ces préliminaires étant rappelés, nous pouvons revenir à la question du statut ontologique de la cellule-souche embryonnaire : cette cellule est-elle un individu ?

Pour répondre à cette questions, la seule considération des deux propriétés transcendantales de l’esse ne suffit pas. Si l’on s’en tenait à ces seuls critères, un blastomère, un œuf fécondé, un lymphocyte immortalisé en culture, un neurone seraient des individus. Or, il existe un point de vue sous lequel ces différentes cellules sont fondamentalement différentes. Certaines d’entre elles sont capables de donner naissance au tout de l’organisme parfaitement constitué, alors que d’autres en sont incapables. Ces indications suggèrent qu’un troisième élément doit être introduit pour penser l’individualité du vivant d’une manière tout à fait adéquate, à savoir la relation au tout.

En tant qu’elle est une cellule constitutive de la blastula, la cellule-souche embryonnaire n’est pas un individu au sens strict. Elle est une partie dépourvue d’autonomie par rapport à ce tout qu’est l’embryon à ce stade. C’est la blastula et non le blastomère qui est en puissance active du tout. En d’autres termes, l’unité du blastomère est relative en ce sens qu’elle est tributaire de celle de l’embryon. C’est ce qui se manifeste lors d’un avortement spontané de l’embryon précoce : ses blastomères meurent.

En revanche, en tant qu’elle est séparé de la blastula - comme c’est le cas dans le diagnostic préimplantatoire ou dans le processus de gémellisation -, la cellule-souche embryonnaire est un individu au sens strict. Son unité est absolue – elle est unum –, sa différence est réelle (même si elle se réduit dans les premiers moments à une localisation autonome), elle est un aliquid -, et elle est en puissance active du tout, en ce sens qu’elle peut donner naissance à l’organisme dans son intégralité (c’est sa totipotence).

Par contraste, les cellules mises en culture, comme par exemple les lymphocytes immortalisés (par mutagenèse, irradiation, exposition à des agents chimiques, etc.) ne sont pas des individus. En effet, si elles sont à la fois unae et distinctae, elles ne sont pas en puissance passives du tout. On pourrait les qualifier d’indiscernables[13].

            Résumons-nous : l’œuf fécondé, la cellule-souche embryonnaire isolée de sa blastula d’origine et le clone type Dolly, quelle que soit sa finalité, reproductive ou thérapeutique, sont des individus. Dans l’espèce humaine, ils doivent donc être considérés, d’un point de vue métaphysique, comme des personne sen acte premier de subsistence.

4. L’alternative des cellules-souches adultes

Depuis 1999, plusieurs publications ont révélé que les cellules souches adultes possèdent un répertoire de différenciation plus large qu’on ne l’avait imaginé. Plusieurs expériences illustrent ce phénomène.

a.      Expérience de Bjornson and al. (janvier 1999) : Des cellules-souches de cerveau d’une race de souris A, porteuses de marqueurs génétiques facilement identifiables, ont été injectées à des souris d’une race B préalablement irradiées. L’irradiation des animaux récepteurs a pour effet de tuer chez eux certaines populations cellulaires, en particulier les cellules-souches hématopoïétiques. Les cellules-souches nerveuses injectées ont été capables de recoloniser aussi la moelle osseuse des souris irradiées et de générer les trois types de cellules sanguines[14].

b.      Expérience de Kopen and al. (septembre 1999) : l’injection de cellules-souches de stroma médullaire dans le ventricule latéral de souriceaux est suivie par leur migration dans l’ensemble du cerveau et par leur différenciation en douze jours en astrocytes[15].

c.      Expérience de Jackson and al. (décembre 1999) : des cellules-souches musculaires de souris adultes peuvent donner naissance en six à douze semaines à toutes les cellules des trois lignées sanguines après avoir été injectées à des souris préalablement irradiées[16].

d.      Expérience de Clarke and al (juin 2000) : Cette équipe a travaillé sur des cellules-souches nerveuses de souris in vitro (culture en présence de matériel embryonnaire) et in vivo (injection de ces cellules dans la cavité amniotique d’embryons de poulet avant la gastrulation ou dans des blastocystes de souris, réalisant ainsi des animaux chimériques). In vitro, les cellules-souches nerveuses se différencient en cellules musculaires. In vivo, le répertoire de différenciation est plus large. L’exemple le plus frappant est la formation de cœurs normaux, constitués en majorité à partir de cellules souches nerveuses[17]. Il s’agit à ce jour de l’expérience la plus impressionnante. On remarquera toutefois que les auteurs n’ont observé une contribution au système hématopoïétique dans aucun de leurs systèmes.

e.      Expérience de Galli (octobre 2000) : des cellules-souches nerveuses adultes humaines et murines peuvent se différencier en fibroblastes, lorsqu’elles sont cocultivées in vitro avec des myoblastes ou lorsqu’elles sont injectées in vivo dans un muscle[18].

f.        Expérience de Menasché and al. : l’injection de cellules-souches musculaires humaines dans un myocarde infarci a permis la restauration en cinq mois d’une fonction cardiaque satisfaisante[19]. Il faut accepter ces résultats avec une certaine réserve si on les prend dans la perspective de la différenciation des cellules-souches adultes. On reste en effet à l’intérieur du tissu musculaire. L’originalité de ce résultat est de montrer que des cellules souches musculaires striées peuvent se différencier en cellules musculaires lisses.

g.      Le 10 avril 2001, une équipe de l’UCLAF School of Medicine rapportait avoir réussi à obtenir des cellules osseuses, musculaires, cartilagineuses et graisseuses en mettant en culture des cellules-souches graisseuses obte,nues par liposuccion[20].

h.      Enfin, la revue Cell publiait en date du 3 mai 2001 les résultats d’une équipe américaine montrant que les cellules souches de la moelle osseuse de souris adultes peuvent s’autorenouveler et se différencier in vivo en cellules épithéliales du foie, du poumon, du tube digestif et de la peau[21].

            On remarquera que la plupart des travaux ont été effectués chez la souris. Il est cependant vraisemblable que les cellules-souches adultes humaines se comportent comme leurs consoeurs murines (ce que semblent indiquer les publications de Galli, de Menasché et de l’équipe de l’UCLAF School of Medecine). D’autre part, à l’heure actuelle, nous ne disposons que d’indices convergents. Chez la souris, il semble que les cellules-souches nerveuses puissent se différencier en cellules sanguines (Bjornson, curieusement non reproduit par Clarke and al). Inversement, des cellules de stroma médullaire peuvent donner des astrocytes (Kopen). Enfin, des cellules musculaires peuvent donner lieu aux cellules sanguines des trois lignées. Il est beaucoup trop tôt pour que l’on puisse mesurer l’extension et les limites éventuelles des capacités de différenciation des cellules-souches adultes de la souris. En tout état de cause, l’affirmation de l’existence d’une cellule circulante humaine totipotente paraît prématurée et ne repose jusqu’à présent sur aucun faisceau de preuves expérimentales entraînant l’adhésion[22].

            A supposer que les recherches sur les cellules-souches adultes humaines confortent les résultats obtenus chez leurs consoeurs murines et qu’elles aboutissent à une médecine de la régénération (et dans quelle mesure ?), les avantages du recours à cette voie seraient biologiques et éthiques.

            Sur le plan biologique tout d’abord, les cellules-souches adultes sont d’obtention bien plus faciles que les cellules-souches embryonnaires. Elles sont disponibles chez tout individu et leur réimplantation après manipulation n’entraînerait par conséquent aucune réaction de rejet. Ensuite, les expériences et les observations se multiplient sur leur répertoire réel de différenciation. Elles sont probablement totipotentes. Enfin, il semble relativement aisé de contrôler leur différenciation, du moins selon les premiers rapports.

Sur le plan éthique, les cellules-souches adultes ne peuvent pas être considérées comme des individus au même titre que les cellules-souches embryonnaires. Elles ne sont pas en puissance du tout, elles en sont au contraire une partie. Isolées en culture, elles devraient être considérées comme des indiscernables.

5.      Conclusion

Deux lignes de force se dégagent de ces brèves analyses.

Tout d’abord, les milieux gravitant autour des problèmes bioéthiques ne mesurent pas à quel point le clonage des mammifères est problématique. L’enthousiasme qui a salué la naissance de Dolly a fait oublier un peu vite que la production de cette brebis avait nécessité de nombreux essais. La comparaison avec la FIVETE aurait pu justifier cette euphorie. La naissance de Louise Brown fut précédée d’au moins une décennie de recherches intensives. Depuis, les techniques de fécondation extracorporelle font partie du paysage quotidien. Elles ont trouvé une nouvelle indication chez les couples où l’un des deux conjoints est séropositif[23]. Il semble toutefois que dans le cas du clonage, les choses ne soient pas si simples. En septembre 2000, la revue La Recherche publiait un article de synthèse sur les difficultés éprouvées par toutes les équipes pour fiabiliser l’expérience Dolly chez de nombreuses espèces. En particulier, tous les essais de clonage chez les primates ont échoué en raison d’anomalies chromosomiques graves et systématiques[24]. Dans ce contexte, les possibilités que semblent offrir – du moins d’après les premières observations chez la souris - les cellules-souches adultes tombent à pic, et ce d’autant plus que leur utilisation ne soulève aucun problème éthique.

  Ensuite, la question du statut ontologique de ces cellules pousse les modèles existant pour penser l’oeuf fécondé dans leurs derniers retranchements. En réalité, aucun des deux modèles dominants, le modèle anglo-saxon, lequel reprend le principe leibnizien d’individuation, et le modèle français, centré sur la notion contradictoire de personne potentielle, ne parviennent à répondre à ce défi. En revanche, le modèle que nous avons proposé dès 1987, et que nous avons précisé à de nombreuses reprises y parvient moyennant l’adjonction de la relation au tout comme troisième critère d’individuation.

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