Marc Peschanski
Directeur de l'Unité INSERM U.421
1. Type de modèle cellulaire utilisé et espèce (humaine et/ou animale)
Les allogreffes intracérébrales de neurones fœtaux ont démontré
leur valeur pour le traitement de la maladie de Parkinson chez la majorité des
quelques centaines de patients qui en ont bénéficié au cours des 10 dernières
années. Le besoin d'une thérapie neurochirurgicale (qu'elle soit par greffe
neuronale ou par stimulation électrique centrale) intervient lorsque le
traitement médicamenteux, d'abord très efficace, provoque des troubles
secondaires invalidants (donc chez des patients à un stade déjà évolué).
L'allogreffe de neurones fœtaux vise à la substitution de l'innervation
dopaminergique défaillante chez les patients par l'implantation dans leur
cerveau de cellules très jeunes, donc très plastiques. Les résultats
cliniques publiés par la demi-douzaine d'équipes de recherche spécialisées
qui ont mené des protocoles scientifiquement solides, vont tous dans le sens
d'une nette amélioration de l'état des patients au cours du temps (il faut
quelques mois au tissu fœtal pour acquérir les fonctions d'un tissu adulte),
lorsque la quantité de tissu implanté a été suffisante, ce que l'on estime
aujourd'hui à 3 mésencéphales ventraux complets (3 fœtus) par striatum, soit
6 par patient. Le bilan clinique de cette technique d'application relativement
simple étant globalement positif, on pourrait s'étonner de la voir cantonnée
depuis 10 ans, dans une poignée de centres de recherche spécialisés. La
raison essentielle de l'absence d'expansion de cette technique est sa lourdeur
logistique et l'impossibilité dans laquelle on se trouve de s'en décharger sur
des partenaires industriels du fait du caractère humain du prélèvement. Comme
dans une greffe d'organe, la chaîne de compétences qu'exige le prélèvement fœtal,
la dissection de la région cérébrale adéquate et la préparation du tissu
pour l'implantation, ne peut être (peuvent ?) commercialisée, donc déléguée.
Le constat de la difficulté logistique qui empêche le développement
d'une thérapeutique pourtant utile potentiellement à des milliers de patients
dans notre pays, pousse bien sûr à définir des voies permettant de la
contourner. L'objectif poursuivi est précis, puisqu'il s'agit de créer des
banques de neurones dopaminergiques fœtaux dans lesquelles les neurochirurgiens
n'auraient qu'à puiser la quantité nécessaire à leur intervention.
Deux voies de recherche permettent d'envisager une solution réelle
à ce problème. Il s'agit d'une part de l'utilisation de tissu mésencéphalique
ventral provenant d'animaux, donc de xénogreffes, et d'autre part de cellules
différenciées à partir de cellules souches humaines (allogreffes).
La seule question à laquelle je puisse effectivement répondre,
n'étant pas moi-même directement impliqué dans un travail sur les cellules
souches, me semble être celle-ci. La discussion autour de l'utilisation de
cellules souches à des fins de recherche doit prendre en compte, parmi d'autres
aspects, l'utilité thérapeutique spécifique que ces cellules peuvent présenter.
Cela revient à poser quelques questions précises : l. une thérapie cellulaire
efficace est-elle démontrée chez l'homme ou, pour le moins, fortement suggérée
par des approches expérimentales chez l'animal (définition d'un objectif thérapeutique)
; 2. cette approche thérapeutique bénéficierait-elle de la création de
"banques" de cellules dérivées de cellules souches (identification
d'un besoin, biologique ou technique) ; 3. parmi les cellules souches, en est-il
qui soient à même de répondre au cahier des charges requis (caractérisation
de la faisabilité scientifique). L'exemple de deux maladies neurodégénératives
contre lesquelles une thérapie cellulaire efficace a été mise en oeuvre, les
maladies de Parkinson et de Huntington, permet de répondre positivement, d'ores
et déjà, aux deux premières questions. Il n'existe pas encore de réponse définitive
à la troisième question. Toutefois, quelques éléments de réponse peuvent déjà
être apportés. Tout d'abord, l'utilisation de cellules souches provenant de
cerveaux adultes à des fins de prélèvement pour réimplantation semble
exclue. En effet, on peut envisager de façon réaliste deux donneurs : le
patient à traiter lui-même, et des personnes en état de mort cérébrale.
Dans le premier cas, le geste neurochirurgical nécessaire au prélèvement présente
un risque considérable (en particulier pour les cellules souches les plus
nombreuses, qui sont situées au voisinage immédiat de la paroi ventriculaire
que le chirurgien aurait toutes les chances de léser avec des conséquences
pathologiques majeures). Dans le second, la probabilité de récupération de
cellules souches vivantes dans un cerveau légalement réputé mort depuis 24
heures paraît faible. En théorie, on pourrait imaginer de stimuler le
repeuplement des régions affectées par la maladie à partir de cellules
souches qui seraient stimulées par voie pharmacologique chez le malade. Il
n'existe malheureusement pas, à ce jour, de donnée qui permette de faire
passer cette idée de la science fiction à la science tout court et on voit mal
autour de quels axes pourrait être lancé un appel d'offres sur le sujet.
Trois autres types de cellules souches pourraient être
envisagés, sur la base de résultats déjà publiés. - Des travaux récents, réalisés
à partir de cellules souches embryonnaires ES de souris, permettent d'envisager
cette source avec optimisme. L'équipe de Ron McKay vient en effet de démontrer
qu'une différenciation guidée de ces cellules permettait d'obtenir un très
grand nombre de neurones catécholaminergiques, produisant de la dopamine. Un
grand nombre de questions restent bien sûr posées, parmi lesquelles il faut
certainement souligner celle de la stabilité génotypique et phénotypique de
ces cellules après la greffe, l'intégration anatomique et fonctionnelle des
neurones dopaminergiques ainsi créés et la reproduction des résultats à
partir de cellules souches embryonnaires ES humaines. Le travail sur les
cellules ES humaines est, toutefois, interdit aujourd'hui par les Lois de Bioéthique
de 1994, et il faudra attendre la levée de cette interdiction pour entreprendre
cette étude.
- Les progéniteurs pluripotents des couches germinatives de
l'ectoderme fœtal représentent une source de cellules déjà largement étudiées
à partir de tissus animaux. De nombreux résultats permettent de penser que ces
cellules sont potentiellement différenciables en neurones dopaminergiques, et
implantables. L'utilisation de cellules provenant de fœtus humains présente
l'intérêt de contourner les interdictions légales, puisque le fœtus issu
d'IVG est considéré comme un individu potentiel "mort" et tombe donc
sous le coup des lois gérant les prélèvements d'organes.
- Les cellules-souches stromales de la moelle osseuse sont
apparemment moins vraisemblables mais plusieurs articles récents indiquent
qu'elles peuvent être guidées vers une différenciation neuronale - ou gliale
- et que leur implantation intracérébrale les force vers ce type de différenciation.
Il s'agit d'une source cellulaire particulièrement intéressante dans la mesure
où elle pourrait être utilisée de façon autologue.