Pierre Charbord
Directeur de Recherche INSERM
Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont des
cellules médullaires multipotentes puisqu'elles donnent naissance aux lignages
stromal, adipocytaire, chondrogénique et ostéoblastique, (Caplan, 1991 ;
Prockop, 1997). Le lignage stromal assure le maintien de l'hématopoïèse (Dexter
et coll., 1976 ; Gartner et Kaplan, 1980) ; le phénotype des cellules de ce
lignage est apparenté aux cellules vasculaires musculaires lisses (Galmiche et
coll., 1993 ; Rémy-Martin et coll., 1999).
Le caractère souche des CSM s'exprime dans la
multipotentialité de ces cellules et dans leur pouvoir de prolifération élevé
(Pittenger et coll., 1999 ; Dennis et coll., 1999). L'auto-renouvellement de ces
cellules n'a pas été formellement prouvé. Leur capacité de reconstitution a
été montrée pour le soutien de l'hématopoïèse (Anklesaria et coll., 1987 ;
Nolta et coll., 1994 ; Almeida-Porada et coll., 2000) et la reconstitution de
l'ostéogenèse, notamment dans un modèle murin de maladie des
"os de verre" (Pereira et coll., 1995 ; 1998 ; Hou et coll.,
1999 ; Oyama et coll., 1999).
Plusieurs investigateurs ont décrit, dans la moelle, des
cellules à la multipotentialité encore plus large puisqu'elles donnent
naissance aux lignages musculaires sarcomériques et à des cellules
susceptibles de se différencier en cellules endothéliales, hépatocytaires,
astrocytaires et neuronales (Wakitani et coll., 1995 ; Saito et coll., 1995 ;
Azizi et coll., 1998 ; Kopen et coll., 1999 ; Makino et coll., 1999 ; Verfaillie,
communication personnelle, Août 2000). Ces différenciations n'ont toutefois
pas été prouvées au niveau clonal. Il est possible qu'elles témoignent d'une
reprogrammation des cellules souches hématopoïétiques (CSH) ou de la
persistance de cellules souches embryonnaires dans la moelle. Il est également
concevable que ces différenciations soient le résultat de la plasticité des
CSM, plasticité évidente au niveau de la descendance puisque des adipocytes et
des chondrocytes peuvent donner naissance à des ostéoblastes et que les
cellules stromales présentent certains caractères propres aux adipocytes (Bianco
et Robey, 2000). En toute rigueur nous ne considérons comme CSM que les
cellules dont la différenciation a été définie au premier paragraphe.
Les CSM parce qu'elles expriment des antigènes membranaires
spécifiques (antigène reconnue par l'anticorps Stro-1 et sous-unité alpha-1
des intégrines) sont aisément isolées à partir de moelle osseuse humaine récoltée
par aspiration (Simmons et Torok-Storb, 1991 ; Deschaseaux et Charbord, 2000).
L'expression de molécules reconnues par l'anticorps Stro-1 peut également être
utilisée pour la séparation des CSM de moelle de souris. La purification des
CSM à partir des autres sites de l'hématopoïèse fœtale (le foie fœtal) ou
embryonnaire (la région aorte-gonade-mésonephros) n'a pas été décrite ;
cependant, il existe des lignées continues du foie fœtal ou de la région
aorte-gonade-mésonephros de la souris qui paraissent présenter des caractères
de CSM.
La culture de ces cellules nécessite un milieu complexe
comportant du sérum de veau fœtal et du sérum de cheval et de
l'hydrocortisone (Dexter et coll., 1976 ; Gartner et Kaplan, 1980). Plusieurs
investigateurs ont essayé de ne plus utiliser de sérums ou de susciter une
prolifération plus importante en présence de sérums, ce qui a permis de
mettre en évidence le rôle de plusieurs facteurs de croissance (facteur de
croissance fibroblastique, facteur de croissance dérivé des plaquettes,
facteur de croissance épidermique, interleukine 1, facteur nécrotique tumoral,
facteur transformant de type ß) (Oliver et coll., 1990 ; Gronthos et Simmons,
1995 ; Sensebé et coll., 1995).
L'administration systémique de CSM a montré leur migration
pulmonaire suivie d'ensemencement au niveau de la moelle, du cartilage et des os
(Anklesaria et coll., 1987 ; Nolta et coll., 1994 ; Almeida-Porada et coll.,
2000 ; Pereira et coll., 1995 ; 1998 ; Hou et coll., 1999 ; Oyama et coll.,
1999). Ces localisations sont plus évidentes après lésions des tissus cibles
(secondaires à un déficit congénital en collagène, à une irradiation de la
moelle…), ce qui est compatible
avec l'augmentation du renouvellement cellulaire entraînée par les lésions.
Certains auteurs ont également décrit une réparation osseuse après
implantation cellulaire dans une zone de fracture ; cette voie d'accès local
aurait l'avantage d'une réparation plus rapide, mais l'inconvénient d'une régénération
limitée au point d'implantation.
Ces données soulignent l'intérêt des CSM pour la thérapie
cellulaire. La facilité de transfert gènes dans ces cellules en fait également
de bons candidats pour la thérapie génique (Bulabois et coll., 1998 ; Brouard
et coll., 1998 ; 2000). Thérapies cellulaire et génique peuvent s'appliquer à
des maladies aussi différentes que les insuffisances médullaires, les maladies
ostéo-articulaires voire les myopathies (en considérant des capacités de différenciation
large, ce qui demande à être confirmé ainsi que discuté plus haut).
En conclusion il nous paraît important d'insister sur la
propriété de plasticité des CSM qui en font un modèle attractif pour les thérapies
cellulaire et génique de nombreuses affections impliquant différentes
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